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譯者:潘震澤、杜默
出版社:時報文化
出版日期:2003年06月23日
定價:320 元
售價:253 元(約79折)
開本:25開/平裝/320頁
ISBN:9571339199

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第四章 越大越好

 我毫不顧羞恥地搶了團隊其他成員的鏡頭。我坐在輪椅上,試圖說服衛爾康基金會理事長歐吉薇、摩根和其他的基金會代表,我們應該立即加速定序計畫,以便提前四年在二○○一年之前完成大部分的人類基因組。這時是一九九四年十二月一日。五天前,我從摩托車摔下來,摔斷骨盆後昏迷送醫。但我一想到這個新點子,就興奮莫名,再也沒有什麼事能阻止得了我--而基會金看來也很興奮。

   這項加速計畫的大膽方案出自沃特斯頓構想。一九九四年九月初,他跟華盛頓大學同事過來參加實驗室聯合年會--他稱之為「那次決定性的訪問」。他發現我被政治和不知如何推展弄得心力交瘁。他照往例住在黛芙妮和我的家裡,我們也談了很多。

 那一年情況很是混亂。桑格中心快速成長,在全球科學界的能見度越來越高。這跟第二十二號染色體的情況一樣,我們不會只是曇花一現的態勢越來越明顯,當然也意味開始出現競爭對手。很顯然的,若是區區一%的基因組就手忙腳亂的情況持續下去,我們就不可能完成任務。這時仍是草創階段,我們還有一點時間處理政治問題,因此,繼續尋求共識還是划算的。

 為人類基因組奠定可行的基礎雖然重要,我自己的首要之務卻是繼續定序線蟲。從我們的科學信譽和技術開發來看,桑格中心的主要計畫就是線蟲和酵母菌,只是線蟲研究完全由醫學研究委員會補助,剛在起建新大樓給桑格中心當永遠基地的衛爾康基金會,則是希望盡快看到多點人類基因組序列。只有人類序列可以證明大手筆投資像「衛爾康基金基因組研究園區」這麼高規格的計畫不無道理。可是,這還言之過早:定位工作雖然進行順利,但舊大樓空間有限,而且在修正人類序列上還有很多問題;這方面的作業不太容易很馬加鞭。我們的進度其實已經跟原計畫相當接近,但仍不免有壓力。沃特斯頓要來之前,我已經在電話上跟他提到我心焦如焚,但面對面討論這還是第一回。某個夏日之夜,他在我家庭院的野餐桌坐好一會兒,很同情的聽我訴說,也很關切我承受這麼多壓力。

 沃特斯頓回聖路易後,馬上寄來一封「不當建議」的電子郵件,裡頭提到一個依當時標準來看形同不可能的極短時程內完成人類基因組的方法。信中以好幾頁的篇幅說明如何把每年序列量提升到兩億個鹼基(當時我們只能做一千萬個鹼基或更少),詳述所需的定序儀和人員數量、使用機器的頻率和總成本。這等於是變更我們以前的做法,建議我們應該盡快製作序列,運用自動組合與編輯方法串聯成合理但未必是絕對標準的精準度--九九‧九%,不是九九‧九九%。我們會繼續使用進度比較慢的人工修正法,但初期還是比現在每年一千萬個鹼基多一些。換句話說,他說的是從基因組工作草圖(比二○○○年時全球聞名的基因組草圖高明許多)著手,再朝黃金標準(golden standard)邁進。沃特斯頓估計,以每年二千萬美元左右的預算,完成二億個幾近完整的鹼基序列和一千萬個完整的鹼基序列,平均每一鹼基約一毛錢,比十年前少了十倍。沃特斯頓總結說道,「依我之見,你做二億個鹼基,我(每年)也做兩億個,此外,我們再考慮網羅第三個團隊,從一九九六年起五年內完成整個基因組。」

 在飛回聖路易的無聊越洋飛行中,這個構想他腦海中生根。他有個附有電子計算機按鍵的手錶。  

我坐下來開始豁弄數字,如多少讀出數、多少選殖株、多少機器等等。我們知道難處在於如何把序列弄得至善至美。我在數字間爬梳,覺得這些數字不見得不合理,不過,這構想最難為的卻是如何能盡善盡美。我毅然決定,為了人類,我們起碼應該竭盡所能推動。我們已發表很多未完成的線蟲序列,也發現大家都非常感激,而這對研究也是一大激勵。此外,我確信我們最終的目標是完成定序。我下機時覺得滿懷興奮,覺得這是可行的,我們可以做到。

威爾遜深以為然,但不免揶揄說,日後聖路易實驗室肯定會阻止沃特斯頓帶著計算機手錶上飛機:手上有按鍵加上腦子缺氧的結果,肯定讓沃特斯頓變成不是正常人所能接受的危險人物。

 我也立刻覺得我們可以做到。沃特斯頓和我分別在聖路易華盛頓大學「基因組定序中心」和新克斯頓「桑格中心」,領導兩個全世界最具生產力的基因組定序實驗室,各自主持二百餘人和數十具機器的作業,按照工廠作息般的時程工作,維持著每星期七天產出序列,同時不斷改良所需的工具和技術。到一九九四年時,我們的速度大為加快:桑格中心即將達到前五年完成四千萬鹼基完整人類序列的目標,還加上線蟲與酵母菌完整的基因組。自動化一直在改善。

 重要的進展來自聖路易。沃特斯頓從一九八九年起就和遺傳學系同事葛林(Phil Green)合作。葛林原本主修數學,有志於利用數學方法來解決生物學問題,我們一開始定序線蟲的時候,他立即開發程式幫我們組合和找尋基因,到了一九九四年底,我們考慮把研究工作升級到人類DNA時,他又設計一套叫「菲爾快速組合程式」(Phil Rapid Assembly Program:phrap)的軟體,比以前的組合軟體更快速地組合人類序列。人類基因組的組合軟體必須注意到,它所包含的DNA有一半是看起來極為類似的「重複序列」。由於有這些重複序列的緣故,很容易就會誤將粗讀的序列組合成連續序列,葛林的程式則可以確保每一重複序列得到最佳的配組。葛林在一九九四年才離開聖路易的華盛頓大學,轉到西雅圖的華盛頓大學,加入奧爾森團隊;他們倆在往後幾年攸關人類基因組策略的論戰上,發揮高度影響力和獨到的意見。

 我們不只是「可以」繼續做人類序列而已。沃特斯頓跟我都深深覺得,這是「必須」要做的事。雖然「人類基因組計畫」一九九○年就矢言要在二○○五年之前定序所有的人類基因組,一開始卻是從線蟲定序等根本不會產生人類序列的計畫著手,是以到一九九四年年底時,公共資料庫的人類基因組還不到一%,而且絕大部分都是以cDNA方式呈現,並不是基因組序列。