基因組圖譜解密(BE0085)──當代科學最偉大的發現
Cracking the Genome : Inside the Race to Unlock Human DNA

類別： 自然‧科普‧數理>科學
叢書系列：NEXT
作者：凱文‧戴維斯
       Kevin Davies
譯者：潘震澤
出版社：時報文化
出版日期：2001年07月23日
定價：350 元
售價：276 元(約79折)
開本：25開／平裝／360頁
ISBN：9571334510

【推薦序｜導讀｜緒言 1｜書摘 4｜書摘 1｜書摘 2｜書摘 3｜緒言 2】

▼  書摘 2

【先定序還是先定位？】

杜貝可 1986 年發表在《科學》的那篇文章，將人類基因組計畫這個概念，給送進主流；但他並不是第一個有這個想法的人。當時美國能源部健康與環境研究署主管德利西（Charles DeLisi）考慮這個計畫的可行性，已有 6 個月之久。能源部對於輻射對突變率的作用，長久以來一直興趣濃厚；其中一個主要的計畫是研究「被爆者」（hibakusha），即二次大戰日本經原子彈轟炸後的倖存者在突變率及畸形兒的發生率上，是否有所增加。

1986 年 3 月，就在杜貝可的文章發表前幾天，德利西在聖塔菲市召開了一個小型的工作會議，討論由能源部贊助人類基因組定序工作的想法。大多數的與會者同意人類基因組定序是可行的，但應該先完成一份基因組的地圖再開始。有人質疑能源部何德何能，可以領導這樣的計畫；1980 年第一個提出人類 DNA 圖譜的史丹佛大學遺傳學家波茲坦（David Botstein）快人快語的說，能源部此舉是「想為造炸彈的那批失業者找工作」。

在杜貝可提出讓人爭議的人類基因組「大科學」兩個月後，一群 DNA 界有頭有臉的人物，在紐約長島的冷泉港實驗室聚集一堂，由該實驗室主持人華生策劃，這場名為「智人（Homo sapiens）的分子生物學」會議。這時能源部進行人類基因組定序的意圖已經傳開，因此會議中有一場由諾貝爾獎得主柏格（Paul Berg）針對這個主題主持的特別討論會。

對於杜貝可的提議最熱心的支持者，是同屬諾貝爾獎得主的吉爾伯特。他提出「盲目定序」的計畫，將基因組隨意切斷，把 DNA 片段的序列定出，再予以重組。吉爾伯特在黑板上大膽地預估花費： 30 億美元。他的願景招致公開且具有敵意的反應，特別是一些年輕的研究員。因為就算以 15 年為期分攤， 30 億的花費，每個 DNA 字母一塊錢，將使其他許多值得進行的計畫得不到補助。的確，1980 年代晚期，美國國家衛生院的補助計畫通過率，已從 40 ％降到 25 ％。

吉爾伯特全然相信這是個用私人投資將人類基因組予以定序的機會；他籌劃成立自己的公司，並取名為基因組公司（Genome Corporation）。他的想法是找來數以百計的科學家，在一個屋頂下投入工作，花上 10 年及 3 億美金左右，完成整個人類基因組的定序，然後將序列論價出售。現在回頭來看，他的想法與十年後的凡特並沒有什麼不同。但是專家一致抨擊吉爾伯特把人類基因組據為己有的想法，認為是卑劣低俗，並且侵犯了代表科學研究的傳統合作精神。由於好些原因，包括吉爾伯特在生物基因公司（Biogen）總裁的職務發生困難，以及 1987 年股票市場崩盤，使得吉爾伯特無法籌到足夠的創投資金，以至於他想成立基因組公司的夢想破碎。幾年後，吉爾伯特在鹽湖城與人共創無窮遺傳公司（Myriad Genetics），直到 1994 年找到第一個乳癌基因（BRCA1），他才獲致了較大的成功。

在反對有系統地將人類基因組予以定序的聲浪裡，比較有哲學意味的講法是像這樣：人類 DNA 裡只有五％的序列真正帶有基因，花大力氣把整個 23 對染色體都定序出來有什麼意義？在冷泉港與會的許多著名科學家取笑吉爾伯特想把 DNA 的每一片段都定序的想法，反之，他們偏好較直接的做法，先將基因本身找出來，再予以定序。現代遺傳世代的奠基者之一，南非裔的布欒納（Sydney Brenner）打一開始就認為， DNA 的定序應該先集中在基因組上帶有基因的一小部分，至於遠不如基因有趣的「垃圾 DNA 」，以後再說。他強調自己原則上並不反對這個計畫，他以幽默的筆調寫道：

我個人並不認為人類基因組定位及定序是無聊、吃力不討好的工作，只適合一些犯了過失，被判入獄的分子生物學家來做，每人做滿兩千萬個鹼基就可出獄。相反的，我認為這是我們所能得到最重要、最有趣，也最具挑戰性的科學計畫，會吸引生物研究當中頭腦一流的人加入。

在 1987 年內，由艾爾伯茲（Bruce Alberts）所主持的國家研究委員會（National Research Council）特別小組，慎重考量進行人類基因組計畫是否明智。該小組最後的報告提議，由美國出面領導一個國際合作計畫，將人類的 DNA 定序；同時他們也對這個計畫的組織訂出準則。由於 DNA 定序的成本仍然太高，一個鹼基好幾塊美元，該小組建議暫緩 DNA 的定序，等到有更進步的技術，降低成本再說，而那可能是 5 年以內的事。反之，該盡一切努力，專注於人類基因組圖譜的定位，以及將其他生物，好比小鼠、果蠅，以及某些種酵母菌及細菌的基因組加以定性；那對於解釋人類基因的功能來說，是不可或缺的。改進 DNA 定序的技術，也應該列為優先考量。該小組認可吉爾伯特早先的估算，建議政府每年提出兩億美金來資助這個計畫，最多 15 年。只在一點上，他們拒絕表示意見：基因組計畫該由能源部還是由國家衛生院負責。

此時，能源部已經提出他們的基因組計畫。1987 年 3 月這個計畫在國會聽證會上，安然過關；德利西於 1988 年提出第一次預算，計一千兩百萬美金。但國家衛生院的院長溫嘉頓（James Wyngaarden）尋求增加該院的基因組計畫經費的機會，他告訴國會一個合理的基因組計畫至少需要五千萬美金。他提議成立一個全新的人類基因組研究單位，將來由該單位負責研究計畫經費的發放。華生督促國家衛生院院長提名一位活躍的科學家來主持，這個人「同時要能夠向國會、社會大眾，以及科學界保證，將會以科學的精神，而不是政治的取向，作為基本原則，來分配這筆很快就有很多的基因經費。」

這是很好的建議，但對很多觀察家來說，只有一個人構得上華生所提出的崇高理想：就是華生自己。

【DNA 初登舞臺】

1928 年華生在芝加哥出生，那年英國衛生部有個非常害羞的研究員，發表了一項實驗結果，「是沒有哪個頭腦正常的人會去想的問題」；但該實驗卻在短短 25 年後，對華生成名的貢獻有直接影響。格里菲斯（Fred Griffith）研究肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）的毒性，發現該菌可以兩種非常不同的形式存在：帶毒性的菌種具有光滑的外表，無毒的則外形粗糙。在他的經典實驗裡，他把兩種形式的細菌，活的無毒性粗糙細菌及死的光滑有毒細菌，注射到小鼠身上。兩天內，有許多接受注射的小鼠死去，從這些動物的血中，格里菲斯分離出表面光滑的活菌；很顯然，有某種物質把無害的細菌轉變成有毒的品種。當時認為最有可能的是蛋白質，因為 DNA 太單調，而碳水化合物又太不可能。

格里菲斯的實驗引起了艾佛瑞（Oswald Avery）的注意，他是紐約市洛克斐勒大學著名的免疫學家，在 10 年內花了好多時間想找出該物質為何。艾佛瑞先是與麥克勞德（Colin MacLeod），後來與麥克卡帝（Maclyn McCarty），一起進行一系列英雄行徑的實驗。他們培養了數以加侖（一加侖合 3. 7 公升）計的感染細胞，然後經由消去法，將那「轉化因子」加以定性。經由一系列化學、酵素，及免疫的試驗，都指向之前不相信的結果：該轉化因子不是蛋白質，而是一種在 75 年前由瑞士生化學家密許赫（Johann Miescher）從丟棄繃帶上的膿瘍所分離，但一直遭到忽視的物質： DNA 。