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研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課(CK00081)

類別: 自然‧科普‧數理>科學
叢書系列:科學人文系列
作者:中央研究院研之有物編輯群
出版社:時報出版
出版日期:2021年12月17日
定價:460 元
售價:363 元(約79折)
開本:18開/平裝/320頁
ISBN:9789571395746

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推薦序內文摘錄



  內文摘錄

Lesson 2  人類的斷肢有可能再生嗎?——探索斑馬魚的超強再生力

為什麼研究「再生」?

自然界中,許多生物受傷後具有再生能力,但這些組織與器官是如何啟動再生機制,至今人們仍然不了解。例如,切斷蠑螈的手臂和手指後,不同部位再生所費時間竟然相同。在中央研究院細胞與個體生物學研究所,陳振輝助研究員與其團隊以基因突變篩檢出失去再生能力的斑馬魚,進行深入研究,了解再生過程的分子機制,期待有助於再生醫學的發展。

奇蹟般的再生現象

在古代,希臘神話中的怪物九頭蛇與海格力斯大戰時,九頭蛇被砍斷頭顱後,依然可以不斷再生。在現代,X戰警系列電影中的金鋼狼,也具有驚人的再生能力,傷口可以在短短幾秒內恢復。從這兩個故事看來,人類從古至今對於再生能力既恐懼又羨慕。

再生並非只存在傳說中,自然界也有奇蹟存在。例如,蠑螈雖然是低等的脊椎動物,但被截斷的手臂切面,可以再長出神經、骨頭、血管與肌肉,再生出完好的手臂。斑馬魚和渦蟲,也都具有很強的再生能力。

蠑螈需花費30至60天才能再生一隻完好的手臂,不像金鋼狼那麼誇張,可以瞬間再生。若我們能了解哪些關鍵會觸發再生機制,也許有一天人類也可以斷肢再生。

「所有人都對再生充滿好奇,並不是科學界才對再生研究感興趣!」在陳振輝的實驗室,研究團隊正透過科學化的方法,以斑馬魚為研究對象,探索傷口修復和複雜組織再生過程中,細胞們如何運作。

透過斑馬魚畫出「再生藍圖」

人類的肢幹一旦受傷斷裂,傷口癒合後就形成斷肢,無法再生。但若是截斷斑馬魚尾鰭、用強光破壞視網膜、用細針攪爛一側的大腦,甚至剪斷脊椎這種極端方式,斑馬魚都可以完整再生這些複雜組織。

以脊椎再生的模式為例,斑馬魚一開始會因缺乏神經連結而無法游動,躺在水缸底兩個禮拜。但待神經重新連結、表皮癒合後,斑馬魚又能再次成為一尾活龍、游來游去。

透過這段觀察,陳振輝團隊想回答兩個問題:再生如何發生?再生機制為何會發生?

再生機制,涵蓋「表皮細胞、骨頭細胞、神經細胞、血管細胞」等運作,就像蓋一棟房子,需要不同材料、不同步驟進行。例如,殘肢上的細胞要移動、增生、分化產生新組織,同時也要跟舊組織溝通整合,來讓新生的手臂或尾鰭具有正確的大小、形狀和功能。

陳振輝透過Skinbow 多顏色細胞標誌技術,以不同顏色標記斑馬魚體內不同的細胞,觀察再生過程中細胞如何移動、如何分工合作,藉以建立一個工程藍圖。同時,他也運用這個藍圖,展示三維空間裡各式細胞如何互動、建構複雜組織,並觀察能否移轉到其他生物上,也蓋出名叫「再生」的房子。

Skinbow:研究再生的繽紛驚喜

環顧陳振輝實驗室中色彩繽紛的照片,彷彿藝廊展覽。照片中所採用的Skinbow多顏色細胞標誌技術,點子來自於陳振輝在美國杜克大學醫學院的細胞生物學實驗室中,看到同事維卡斯‧古普塔(Vikas Gupta)成功運用Brainbow 多顏色細胞標誌技術,觀察斑馬魚心臟的發育與再生過程。

Brainbow 由吉恩‧李維特(Jean Livet)於2007年時建立,當初是為了觀察老鼠的大腦神經,其基本原理是利用基因重組的方式,隨機將紅綠藍三原色的螢光蛋白,在個別細胞表現不同的數量。如此一來便能產生上百種顏色,標誌每一顆細胞,並且觀察每顆細胞的運作狀態。

結合「大腦」的實驗及「彩虹」般的色彩表現,這個以多種顏色標誌細胞的技術,便稱為Brainbow。

陳振輝團隊轉化這項技術,運用在觀察斑馬魚的「表皮細胞」再生運作情況,並另名為Skinbow。經過多次嘗試,Skinbow能用來標誌斑馬魚成魚的尾鰭、鱗片、眼球,甚至整隻仔魚的表皮細胞。

透過Skinbow多顏色細胞標誌,便可以觀察斑馬魚的表皮細胞,在面對不同的傷害情況下,如何集體反應、合作、再生以恢復原來的組織構造。例如,截斷斑馬魚的尾鰭後,細胞的移動方式是「沿著截斷面長出新細胞」,或是「舊組織的細胞往截斷面移動」?透過Skinbow可以清楚看見,舊組織的表皮細胞會先移動到截斷面要增生的部分,然後才在原本的舊組織長出新的表皮細胞。

以斑馬魚作為模式生物

為何團隊會以斑馬魚來研究?而不選擇蠑螈?

陳振輝表示,斑馬魚作為模式生物已經有20多年的歷史,過去科學家利用斑馬魚胚胎來研究脊椎動物的發育過程,累積了足夠的遺傳學基礎和研究方法。

另一個主因是斑馬魚在高倍顯微鏡下較易觀察。光是在顯微鏡下觀察尾鰭再生的研究過程就要持續20天,但蠑螈太大隻,要持續進行觀察較為困難,因此容易麻醉、方便長時間觀察是考量因素之一。生長週期也是另一關鍵,蠑螈的成長過程需要數年,而斑馬魚只要3個月。

我們將斑馬魚泡在誘發基因突變的藥水中,觀察哪隻斑馬魚在截斷尾鰭後變得「不會再生」,由此找出是哪個基因出問題,這可能就是觸發再生的關鍵。

「目前實驗室已經在突變魚身上,找到一些影響再生反應的基因,這樣尋找的過程平均要花上一年半到兩年的時間。」陳振輝說,神情充滿著耐心。

斑馬魚的再生機制,可能應用到人類身上嗎?

陳振輝認為,再生機制的研究植基於這些「再生能力突出」的「模式生物」,如果沒有利用這些生物,將很難建立複雜組織再生的模型。而基礎研究的結果,可以進一步在老鼠模式驗證,例如利用斑馬魚的再生機制去調控實驗老鼠的再生能力。

但為什麼人類具有跟斑馬魚一樣的再生基因,卻無法再生?這關乎基因調控的狀況。

再生機制牽涉到兩個層面,第一是人類缺乏斑馬魚具有的特定再生基因;第二則是基因調控的狀況。例如,斑馬魚的基因A在受傷後會被活化,但人的基因A卻不會被活化,因此人類無法再生,這可能牽涉到基因的上游DNA序列的調控,影響負責再生的基因表現。

至於其他魚類是否也具有再生能力?陳振輝表示,許多硬骨魚類都有。生物的再生能力,對繁衍優勢沒有直接的影響,因此生物可以在漫長的演化過程中獲得或失去再生能力。例如並非所有的渦蟲及蠑螈都會再生,部分譜系的渦蟲及蠑螈在演化過程中,也失去了再生複雜組織的能力。

人類敬畏又渴望再生的能力,但在演化過程中,大自然選擇性地讓部分物種保留再生的特權。陳振輝播放著已看過無數次的蠑螈再生斷肢的影片,驚嘆地說:「再看幾次還是會覺得這些動物怎麼這麼神奇,讓人不斷地想了解為什麼牠們有這樣的能力?」

【科學會客室】從動物身上問對問題,就可以找到答案!——陳振輝專訪

渦蟲最多可以切幾段?

陳振輝曾在中研院的院區開放日,進行一場題為「如何跟金鋼狼一樣再生複雜組織?」的科普演講,有個國小小朋友問:「渦蟲最多可以切成幾段?」從回答這個問題開始,距離了解再生的機制就已更近一步。而若能掌握越多,便可望更理解如何增強人類組織與器官的再生能力。

擁有再生能力,就能長生不老嗎?

長生不老確實有可能,渦蟲在實驗室生存條件充足的情況下,會將自己的身體拉成兩段,各自再生成完整的個體。這種可以極端再生的生物,存活的時間似乎沒有限制。

一百年前, 美國諾貝爾獎科學家摩根(Thomas Hunt Morgan)曾經將渦蟲切成279塊,發現這279塊的渦蟲組織仍然可以再生成個別完整的渦蟲。

但若以最小的單位,也就是「一顆細胞」能不能再生為「一隻渦蟲」呢?答案是也有機會。將渦蟲分解成單細胞(幹細胞),只憑這個幹細胞無法再生成一隻渦蟲。但若將這個幹細胞移植到被放射線照過的渦蟲身上,原本被放射線照過的渦蟲會在兩週左右死亡,但植入幹細胞的渦蟲卻可以重新恢復再生能力,宛如殭屍復活!

再生的最小單位似乎是幹細胞,但這是在有限制的條件下,且環境也相當重要。

為什麼會想研究「再生」?分享一下你的研究進程。

十多年前當我在陽明大學生化所讀碩班時,研究的是中草藥抗氧化物的純化,當時對免疫學很感興趣,在中研院擔任助理、剛到美國時,也待在免疫學研究的實驗室。一直到就讀達特茅斯學院遺傳所博士班二年級時,我才轉換到「生理時鐘」的研究。

當時我以「麵包黴菌」來觀察光反應對生理時鐘的影響,黴菌為了適應光線會產生「胡蘿蔔素」,但產生到一定的量便會停止。

研究黴菌感受光的調控機制,竟可以在分子層面上解釋其他生物對光的適應性,這系列的實驗非常有意思。因為黴菌跟老鼠、人類一樣擁有生理時鐘,也會受到光反應調控,然而,在老鼠與人類身上解釋基礎光反應對生理時鐘的影響十分複雜,用黴菌來研究較為容易。

在博士班畢業的前一年,大部分的博士生會轉換題目來增強學術能力,那時我反覆問自己:「什麼是用一輩子來研究都會覺得有趣的主題?」

偶然間,我看到幾篇「渦蟲再生」的研究論文,覺得主題很酷,便申請了幾個研究再生機制的實驗室,後來到了美國杜克大學醫學院的細胞生物學實驗室,與教授肯尼斯‧波斯(Kenneth D. Poss)相談甚歡,加入了這個以斑馬魚模式研究再生的團隊。這個實驗室從我剛加入時大概7、8個人,現在已經是20個人的規模,顯示學界對於再生研究有濃厚興趣。

從斑馬魚可以得知哪些「再生」訊息?

在肯尼斯‧波斯教授的實驗室中,目前三分之二的人都以斑馬魚研究「心臟再生」。根據衛福部的統計,台灣的第二大死因是心臟病,而美國則位居第一名,因此美國非常重視心臟的再生研究,也投入大量的資源支持。另外,用斑馬魚研究「脊椎再生」也是熱門的項目。

我自己是研究斑馬魚的「尾鰭再生」,有些人會覺得尾鰭是魚類特有的器官,但尾鰭再生的研究,也許有機會應用於生物的斷肢再生。

目前我們的實驗室,主要探索斑馬魚的「表皮細胞」如何分工合作進行再生,下一步也想觀察斑馬魚尾鰭中其他細胞的運作,比如若把尾鰭「神經細胞」的連結截斷,再生將無法進行。也就是說,了解各種細胞扮演的角色,是了解再生反應重要的方向。

從斑馬魚這種「模式動物」去提出問題,需植基於許多理論基礎,要建立模型、問對問題,這個過程的確很難。

當時實驗室老闆肯尼斯是建立斑馬魚心臟再生模型的初始者,他曾說過一開始要說服人們,以斑馬魚來做心臟再生的研究,大家都很難理解。很幸運的是,現在我們已經可以站在這些巨人的肩膀上進行研究。

研究「再生」的過程,遇到哪些困難?
建立「研究工具」最花時間。

研究老鼠與果蠅的科學家非常多,可以共享某些研究工具。然而,利用斑馬魚成魚做研究,大部分的研究工具需要自己建立(例如斑馬魚表皮細胞的多顏色標誌工具Skinbow),因此實驗時間拉得很長。

斑馬魚的生長週期是3個月,但建立新的基因轉殖魚作為研究工具,一般就要花上6個月到9個月的時間。

研究過程,曾有想放棄的時候嗎?

在我讀書的年代,生命科學是明日產業,生命科學系是非常熱門的明星科系,但現在大環境的就業情況並不理想,學生也紛紛退卻。我的想法是,要預測明日產業是困難的,你只能問自己的興趣在哪裡,只要真的有熱情,就有理由和動力堅持下去。

無論是我在博士班的黴菌生理時鐘研究,或現在進行的斑馬魚再生研究,都是從黴菌和斑馬魚這種模式生物來回答問題。利用各種模式生物的強項,問適合的問題,就可以找到答案。再生能力的研究是個新領域,就像一座待探索的西部大荒野,還有好多問題可以問。

這些發現除了以研究論文呈現,我也希望能與小朋友分享。因為小朋友非常有創造力,也許能問出我們想不到的問題。如果學校有興趣,實驗室可以提供斑馬魚與如何觀察尾鰭再生的方法,讓小朋友一起動手體驗再生的科學奧妙。

每天一早,我都很期待到實驗室,看看研究有什麼進展,想知道自己設計的實驗有什麼發現,很像「我一直在做自己喜歡做的事,還剛好有人給我薪水」。雖然研究工作並非一帆風順,實驗結果不如預期是科學常態,永遠都有不同的挑戰需要克服。但若是能重新選擇,我還是希望自己可以走上學術研究這條路。