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導讀 1
發現生命的密碼
．程樹德（陽明大學副教授）
當時報出版公司告訴我，他們準備出版《雙螺旋》一書時，即讓我的思緒飛回大學時代──民國60年代之初。在那懵懂無知但又崇拜英雄的歲月中，華生與克立克兩人的故事常縈繞在我腦海內，成了少年勃勃之野心中，所憧憬之典範。
此故事之所以如此煽動人心，在於華生親自把整段過程從他的觀點細細說出，富涵自我的偏見與渴望，如同回憶錄之揭秘，在美國出版時即頗轟動，惹來許多批評，以後就長銷不絕，且漸被科學史學者稱許，允為研究科學發現過程之經典著作。面對少年時著迷之一本書，現在居然擔負著介紹之責，自然令我戰戰兢兢，希望黽勉從事後，讓讀者能更加體會科學發現之心靈過程。現在請先從分子生物學的史前史開始。
．一門嶄新科學的誕生
當中小學生學習歷史時，常被迫學習一些年代日期，例如中古時期何時結束？文藝復興何時開始呢？西方古早的教科書會說，那是西元1453年5月29日──那天康士坦丁堡（Constantinople）陷落到土耳其人手中；而中小學生也會以為那一天歐洲人就忽然發現了古希臘之科學與藝術，於是趕緊進行以人為本之模仿與創新。
當然，這種歷史說法有些荒唐，但許多分子生物學家卻言之鑿鑿的認為，分子生物學確是康士坦丁堡陷落五百年後之那一年（1953）4月25號誕生，因那一天英國《自然》雜誌發表了DNA之雙螺旋鏈結構，就像雅典娜（Athena）從她父親宙斯（Zeus）的眉宇間誕生般，一出生即能跑會跳，立刻執行戰神之職務。這種觀點雖然不太符合歷史中漸變之主張，其實卻頗有道理。
分子生物學是由遺傳學與生物化學交互衝擊所生，遺傳學始於孟德爾（Gregor Mendel），他於1865年發表進行了多年的豌豆實驗。他想知道生物遺傳的方式為何，因此決定仔細挑選不同性狀的豌豆來進行雜交的工作，看第一代與第二代中，這些不同性狀是怎麼遺傳及分配的。他所選用的性狀剛好七對，例如高莖矮莖、紅花與白花。他發現豌豆以一種基本遺傳元素（以後叫基因）的方式攜帶及傳遞性狀，每一基因決定一特徵，而配子中，精子與卵子各帶一套這些遺傳元素，受精後每細胞就有一對這種基因；基因有顯性及隱性之分，因之可以決定個體特徵。
孟德爾這種以理論領導實驗，以統計方式尋求證據之研究程序，算是極傑出，極超越時代之創意，因此他的成果反而不能被當時之學者所領會，致使他鬱鬱以終，無法獲當世人之欣賞及稱譽，直到1900年，幾個實驗室相繼經由雜交實驗得到相同結論後，才赫然發現35年前的孟德爾論文，早已孤寂地睡在圖書館中了。
孟德爾遺傳學一旦開始，也就熱熱烈烈的展開，到1910年代，哥倫比亞大學的胚胎學家摩根（Thomas Hunt Morgan）利用小的果蠅進行實驗，因它生活週期短，且容易在試管內繁殖，所以很快取得了領導地位。
早在1902年，細胞學家就查覺，孟德爾所假設的遺傳因子，其表現和細胞核內的染色體相平行，有絲分裂時，染色體會由一複製為二，分配到子細胞；而在減數分裂時，染色體又會兩兩排列，且減為一半進入精子或卵子，因之蘇頓（Walter S. Sutton）及包法利（Theodor Boveri）提出染色體攜帶遺傳物質之學說。摩根及他的學生則在1910年代證明基因是以串珠的樣子直線排列在染色體上，而且基因所決定的性狀會突然改變（突變），這種改變並可以延續到後代。
遺傳學的興起，讓人們對生命的過程，有了進一步的理解，達爾文所談到生物群體裡面的小差異，可以因基因突變而產生，因此成了天擇的大量素材。但歷史並不是那麼直接的演變，突變本身反而被當時不少人看做是演化的主因，而忘了天擇。這項誤解一直要到30及40年代才被演化學家扭轉過來。
但遺傳學即刻在實際農牧及醫學上有所應用。由於對基本遺傳原理略有掌握，傳統作物及家畜就可利用合理育種程序進行改良；而知道很多種疾病是基因突變所引起，雖無法立即治療，卻也提供了預防之道；遺傳學因而成了生命科學之后，那麼地迷人，那樣地有益！
但整個20世紀前五十年中，雖然基因──遺傳基本因子──之概念是此學問的中心觀念，但它在化學上是何種成份，倒還是無解之秘，沒人知道它是什麼分子，它怎樣讓生物體產生特性，也不知它怎麼能忠實地代代相傳。
這正是相對論及量子力學最光彩的年代，它的威力或大家對它的信心，讓物理學家相信他們已能解釋物質的行為，但這樣的成就反使年輕學子十分沮喪：如果重要原理都已被前輩捷足先登發現了，那他們如何揚名立萬呢？
神秘的基因恰巧給了部分野心勃勃的物理學家一個出路！到底生命最基本的複製過程與細胞功能之掌控，是否由尚未得知的物理或化學原理所支配呢？大學者波爾（Niels Bohr）的一名學生戴布魯克（Max Delbruck），在1935年發表一篇充滿臆測性的文章，稱為「談基因與突變的本質」，而這篇文章即是從物理角度猜測基因到底有何種物理化學特性。
．帶動風潮
這一篇短文本並未引起太多人的注意，倒是量子力學領域內創造波動方程式的大師薛丁格（Erwin Schrodinger）在1945年發表了一系列演講，提到戴布魯克的文章；而以後集結的書《生命是什麼？》（What is Life﹖）更深深激發物理化學家對生命的好奇。薛丁格深入思考基因的特性，認為它該是攜帶訊息的分子，而任何物質如果要能攜帶資訊，一定得由許多重複性之單元（Repeating Unit），或者重複之符號（Symbol）所組成，而這符號之隨序出現或起伏，就可以隱含遺傳的訊息。他舉摩斯密碼的例子來解釋他的基因。摩斯密碼有兩符號──點與線，但點與線的重複排列就可以表現所有英文字母及文章。
許多人讀了《生命是什麼？》，因而轉行投入生物學，而戴布魯克本人也積極參與。他在1938年到加州理工學院當博士後研究員，發現了噬菌體是研究基因的好材料，因此著手組織「噬菌體集團」（Phage Group），到處鼓吹有興趣的人參加。
所謂噬菌體，即是細菌的病毒，當動植物病毒的觀念在19世紀末及20世紀初被逐漸界定後，法國科學家德賀烈（Felix d"Herelle）於1917年與英國科學家特沃特（Frederick W. Twort）於1915年分別從痢疾的志賀菌菌落以及牛痘病毒過濾液的污染菌落中，看到了細菌分解變成透明的現象，由之發現了極小的細菌居然有更小的濾過性病毒來寄生。
戴布魯克之所以著迷於噬菌體，是因為它雖然比一釐米的萬分之一更小，但一旦進入細菌體內，只消半小時即能繁殖成數百個病毒，然後破菌而出，故只要研究這個最簡單可以被結晶化的小生命，就可以解開基因之秘密。
．鐵三角
1940年戴布魯克遇見從巴黎逃出來的義大利醫生盧瑞亞（Salvador Luria）及聖路易華盛頓大學之賀西（Alfred Hershey），形成噬菌體集團最初之鐵三角。盧瑞亞雖是醫學院畢業，但志不在醫，於是到物理實驗室當助手，又有機會到巴黎用輻射線研究噬菌體的大小，然後在納粹德軍攻陷巴黎前騎腳踏車逃亡到馬賽，千辛萬苦地弄到赴美簽證。
盧瑞亞不久即到了印地安納大學任教。1947年時，一個瘦高的年輕小孩來到實驗室，想當他的研究生，這就是詹姆斯．Ｄ．華生（James D. Watson），噬菌體集團的新成員。
雖然噬菌體集團的人用心想發現基因是何物，基因的分子本質卻是另一項學術傳統的結晶。1869年，瑞士化學家密雪（F. Miescher）想知道膿裡面黃黃黏黏的東西是什麼，因此到軍醫院收集傷兵身上換下來沾膿的紗布，而從膿裡抽出一種黏稠的鼻涕狀物，它可用酒精沈澱，並有酸的性質，而且細胞核裡面有很多，所以他將之命名為核酸（nucleic acid）。到了20世紀初，化學家發現各種動植物細胞內均有核酸，是由四種含氮鹼基（base）、核醣（ribose or deoxyribose）及磷酸構成，基本組成單位是一鹼基、一糖及一磷酸連接成的小分子，叫做核甘酸（nucleotide），而核酸之間用磷酸與糖之氫氧基化合成磷酸雙酯鍵，因此核酸是聚合的長核苗酸大分子。
．第一個直接證據
在1920年代，科學家又發現細胞中有兩種核酸，其一是核醣核酸（ribonucleic acid,RNA），另一是去氧核醣核酸（deoxyribonucleic acid,DNA），兩者在化學結構上只有兩處些微的差異，但在生物功能上卻有極大不同。
首先顯示這兩種核酸有不同功能之證據，是在1920年代末期；因為DNA幾乎全位於細胞核內，而RNA主要分佈於細胞質內，這時代摩根已認為基因就存於染色體上。但染色體的蛋白質遠多於核酸，所以當時一般專家均認為基因是蛋白質，而核酸只輔助基因之轉移而已。
第一個直接證據，告訴當時人DNA是遺傳物質，來自於紐約市洛克斐勒研究所的艾佛瑞（Ostwald T. Avery）和他的同伴，把DNA從正常細菌中抽出來，然後放在突變細菌外面；突變細菌可以攝取DNA而把突變種改成野生種之特徵，因為這是基因的改變，因此DNA應該攜帶遺傳訊息。
在1944年時，這證據和當時想法──基因是蛋白質所構成──大相逕庭，於是艾佛瑞自己都不太敢相信。因之他施行了最嚴格的控制實驗，以證明這種傳遞基因的DNA一旦被DNA水解酵素消化了，就全失去傳遞能力，但用蛋白質水解酵素就完全無效。然而，這項嚴格控制仍難以說服生物化學家，諸如同所之墨斯基（Alfred Mirsky），因為他們說DNA裡只要有極些微的蛋白質污染就足以傳遞基因了。
一直要8年以後，賀西和他助手蔡斯（Martha Chase）才提出證據，說服科學界，接受DNA即是遺傳物質的理論。他證明當一種病毒感染細菌時，只有其DNA進入細胞質內，而蛋白質全部丟棄在細菌外面，只有DNA即可指導整個病毒在細菌內的所有行動。這一項實驗以後，遺傳學界方把目光全部焦聚在DNA上。
為什麼艾佛瑞八年前的「細菌轉形」實驗，「說服」之功效不如賀西－蔡斯之實驗（Hershey Chase Experiment）呢？1944年時，專家還以為DNA是單調無味的大分子，其核苗酸之ATGC序列不停重複而已，不可能攜帶訊息，但在1952年，哥倫比亞大學的查加夫（Erwin Chargaff），倒是發現DNA上核甘酸順序並不單調，四種鹼基的比例在動植物各物種間也各不相同，因此薛丁格假設的遺傳密碼，可以用ATGC四個符號來表達，各生物間ATGC比例不同，自然是因遺傳資訊不同了。
因此如果DNA存儲了遺傳訊息，它必同時要滿足兩個功能。首先它必須能精確複製訊息分配給後代，其次它得放出信息，以控制細胞的新陳代謝及各種活動。想要知道它怎樣執行這兩個工作，不但得詳知它的化學成分，更得明白它的三維空間結構。
與「噬菌體集團」平行發展的另一學術傳統，則想發掘生物分子的三維空間構造，也就是極小尺寸的形態學。1912年，布瑞格父子（Wi H. Bragg & W. L. Bragg）發明了X光結晶學，能用X光束打入結晶內，再收集折射之X光，使它在底片上曝光，然後用折射角度推算結晶中各原子的位置。小布瑞格得諾貝爾物理獎時才二十多歲，那時還在歐戰的法國戰壕裡，得請事假到斯德哥爾摩領獎。因為這是起源於英國之學問，因此布瑞格父子在那裡培養了一群X光結晶學家，他們起初只敢解決無機物晶體的分子構造，但技術和理論愈發展愈深入時，終於想試著解出生物學上重要大分子的結構。這一學派認為，要想明白細胞的種種生理功能，非得先知道各組成分子的三維空間結構不可。
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