第一章就醫看診的無形副作用

「不造成傷害為首要之務」，這句話是西方世界最古老的道德宣言，幾個世紀以來，醫師們都以此立誓，在受訓過程中也不斷被灌輸這樣的精神。醫師若有傷害病人等不當的醫療行為，就會被吊銷執照。但如果是在無意中傷害病人呢？其實有一種傷害，會削弱治療效果、造成嚴重的副作用，讓病人接受更多治療，但醫師、病人、市值數十億美元的大型製藥公司以及民眾都沒有意識到它的存在。沒錯，我們指的就是「反安慰劑效應」，它可能來自於醫師在言語或行為上的暗示，也可能來自病人針對治療效果以及副作用的負面期待。

為了研究反安慰劑效應的副作用，倫敦帝國學院的阿賈伊・古普塔醫師及其研究團隊追蹤了一群參與大型臨床試驗的病人，該試驗研究的是他汀類處方藥阿托伐他汀的效果。他汀類藥物可以降低血液中的膽固醇含量，並預防中風等心血管疾病，但它的副作用有肌肉疼痛、抽筋與肌肉無力等。為了探究這些副作用是否來自於反安慰劑效應，古普塔觀察有心臟疾病風險的病人，並將研究分成兩個階段。在第一階段，病人並不知道自己服用的是他汀類藥物或安慰劑（他們的醫師也不知道），在第二階段，病人知道自己服用的是他汀類藥物。結果顯示，進入第二階段後，病人對肌肉痠痛的抱怨數量增加了百分之三十，這全是因為他們知道自己正在服用他汀類藥物。

當然，你也可以推論說，抱怨數增加未必和反安慰劑效應有關，也可能是因為病人知道自己正在服用他汀類藥物，所以更加肯定自己有肌肉痠痛的問題。有可能確實如此，但其他多項研究的證據卻指向不同的解釋。例如，在一項關於性功能的研究項目中，2義大利醫師尼可拉・蒙達伊尼及其同事找來許多患有前列腺肥大的男性，並讓他們分成兩組服用非那雄胺，但每一組所接收的藥物資訊不一樣。醫師經常開立非那雄胺來治療前列腺肥大，但在某些情況下，性功能與性欲會因而降低。蒙達伊尼告訴其中一組病人，該藥物會連帶導致性功能衰退，但另一組就沒有接收到副作用的資訊。研究人員接著追蹤所有人長達一年時間，並將眾人所出現的副作用全都記錄下來。正如他們所預期的，被告知藥物有副作用的病人更容易有性功能障礙與性欲低落。再次強調，這兩組病人之間唯一的差別，就只在接收到的資訊不一樣，但服用的藥物是相同的。

但有些人認為，就算反安慰劑效應確實存在，但有必要去在意嗎？如果藥物確實能有效治病，那多出一點副作用也沒關係。但實情沒有這個簡單。副作用是病人自行停藥的原因之一，而拒絕再服用他汀類藥物的比例更高。彼得・彭森醫師在整合多項研究證據後發現，在停止服用他汀類藥物的病人當中，竟有多達百分之七十八的人是因為出現不良反應。然而，當中許多人只是受到反安慰劑效應的影響，也就是說，停藥的原因是起於負面預期，而不是藥物本身所致。更重要的是，自行停藥不一定沒有風險。停止接受治療很危險，病人不再服用他汀類藥物時，血液中的膽固醇就會過高並可能導致心臟病發作。把這些要素納入考量後，就知道反安慰劑效應是非常嚴重的事情。

預期的噁心感

某人如果經歷過藥物的副作用，那麼他未來更容易受到反安慰劑效應的影響。人類會學習在事件間建立連結，並自身的感受與它們連接在一起。每當面對似曾相識的情境時，我們就會透過學習而來的反應重新感受到當時的情緒。例如，在你婚禮上播放過的某一首歌曲，多年後仍然能讓你感到幸福；但如果那首歌是在你父親的葬禮上播放的，你日後再聽到時就會產生相反的感受。同樣的情況也會發生在生理反應與症狀，例如食物與噁心感的連結。

「學習而來的副作用」乍聽之下有點不可思議。但就像巴夫洛夫的狗那樣，一聽到食物將到的鈴聲，就會開始流口水，人的生理反應系統也會主動為消化食物做好準備。看到、聽到或聞到與食物相關的線索時（例如看到或聽到冰箱門打開，或是聞到剛烤好的麵包香味），預期性的生理反應就會被啟動，並釋放出像胰島素這類的荷爾蒙。因此，把派餅從烤箱中拿出來時，我們就會分泌口水，儘管身體還不需要它們來消化食物。這背後有其演化上的原因：身體為進食做好準備，就能從攝取的食物中獲得能量。在食物稀缺的時代，這能提高個體存活的機率。同樣地，在有害物質進入前，身體的排毒系統提前啟動，個體的生存機率也會比較高。

二○○○年，西比勒・克洛斯特哈爾芬醫師與她的同事在杜塞多夫大學進行了一項實驗，以證明預期性症狀是一種從學習而來的反應。研究團隊請參與者進入一個繪有條紋圖案的圓筒內，並坐在一張椅子上。圓筒旋轉時，大腦會受到欺騙，使人產生正在移動的錯覺，進而引發動暈症。研究團隊讓一半的參與者在坐進圓筒前一小時喝果汁，而另一半的參與者是在坐進去的當下喝果汁。結果顯示，第二組的人對果汁的味道產生了明顯的厭惡感。當他們再次被要求喝果汁時，喝的量比之前少，也比另一組較早喝果汁的人少。這很可能是因為他們把果汁與隨後出現的噁心感聯結在一起了。

治療過程的不愉快經驗，也會讓人把噁心感和某些外在環境連結在一起。這種情況在兒童風濕病的治療中相當常見。患有這種疾病的孩子需要定期服用或注射甲氨蝶呤。荷蘭烏特勒支大學醫學中心的亞歷克斯・范德梅爾醫師研究了甲氨蝶呤的副作用，結果顯示，每三個孩子就有一個會出現「預期性噁心」。有趣的是，孩子們有噁心感的時機並不盡相同，但共通點就是看到某些會聯想到該藥物的事物。有些孩子一走進診間就感到反胃，有些孩子則是在看到針筒或藥錠的當下，還有些孩子只要看到黃色的東西就會想吐，沒錯，那就是甲氨蝶呤的顏色。成年人還能夠理解，為了讓病況變好，要忍受一下噁心感，但對孩子來說就很難接受。體驗過反安慰劑效應的人，會對看病吃藥有負面的觀感，而這種態度又會讓人更容易受到反安慰劑效應的影響。此外，反安慰劑效應不光是會帶來副作用，還可能影響到治療本身的效果。

便宜的藥就不好嗎？

二○○三年，義大利都靈大學的法布里齊奧・貝內代蒂醫師研究了醫療情境如何影響到藥物的療效。他們設計了一項研究來比較「治療資訊的影響」與「醫療行為的影響」。該項研究的對象都是接受手術的患者，並在術後透過靜脈注射嗎啡以緩解疼痛感。在「公開中斷組」中，醫師事先提醒病人，他們即將停止注射嗎啡；而在「隱藏中斷組」中，醫師在沒有告知病人的情況下就停止施打。結果兩組的情況天差地遠。比起毫不知情的患者，懷著負面預期的病人其疼痛更強烈，因為他們老想著「嗎啡要停了，稍後一定會更痛」。實驗還不只如此，病人如果覺得有需要，可以要求額外的止痛藥，而在這一點上，兩組患者的差異就更加明顯。在醫師告知將停止注射嗎啡後，十六位患者中有十四人要求額外的止痛藥；而在隱藏中斷組中，這個數字減少了一半以上（十六人中只有六人提出要求）。也就是說，知道醫師要停藥的病人其疼痛感更明顯，也需要更多的藥物去緩解。

貝內代蒂的研究結果顯示出，患者的負面預期會削弱實際上的止痛效果。當然，該項研究是在一個非常特定的情境中進行的。只有在大醫院，病人必須定時定量接受藥物注射，而研究人員才能暗自設定停藥的時間點（病人在小診所或在家自行服藥的話，就清楚知道是否正在接受治療）。那麼，在其他情境中也會出現相同的效應嗎？答案是肯定的，尤其在檢視「生物相似性藥品」時，這一點就更加明顯。

我們可把生物相似性藥品看成是生物製劑便宜的替代品，後者是指像免疫調節劑、荷爾蒙和疫苗等生物性的醫療產品。生物製劑可用來治療許多疾病，包括自體免疫性疾病和糖尿病等。胰島素就是一種生物製劑。與傳統藥物相比，生物製劑通常非常昂貴，當中有些還是專利藥，其製造過程是商業機密。某個生物製劑的專利權到期後，其他藥廠就可以模仿其特性開發生物相似性藥品。由於專利權不再屬於單獨一家藥廠，所以各公司會在市場上相互競爭，藥品的價格和整體的醫療成本就能降低。乍看之下，這是一個正面的發展。然而，較低的價格會伴隨著另一種非金錢的代價，本特・格林特堡醫師的研究便了證明這一點。

格林特堡的團隊追蹤了丹麥一千五百多名有發炎性關節炎的患者，而他們服用的藥物從生物製劑轉換為生物相似性藥品。其中有百分之十的病人在幾個月後停止接受治療，因為他們覺得該藥的療效不佳。但生物相似性藥品真的比較沒有效嗎？其實不會，因為他們的關節腫脹和發炎程度（發炎性關節炎的典型症狀）沒有因使用新藥物而更嚴重。從生理狀況來看，生物相似性藥品的效果和生物製劑一樣好。病人所感受到的「療效不足」，真的就只是感受而已。病人也許對換藥有疑慮，或對新藥感到焦慮，但不論原因是什麼，他們就是覺得生物相似性藥品的療效比較差，而這很可能就是反安慰劑效應在暗中作祟。

另一項調查發現，比利時的風濕科醫師比病人更容易擔憂生物相似性藥品的安全性、品質與價格。醫師的負面態度會影響病人（例如在討論換藥時表示懷疑），治療效果也會連帶受到影響。醫師當然不是有意要引發反安慰劑效應，他們在表達疑慮時，也認為是在為病人著想。所以醫師常提醒病人說：「不要太樂觀，療效可能沒有那麼好。」但反安慰劑效應卻會使他們的善意變質。醫師對生物相似性藥品的療效有所懷疑時，病人對療程的信任度也會減低，甚至出現反安慰劑效應。可惜的是，絕大多數的醫師都沒有意識到自己言語會帶來這樣的副作用。格林特堡也發現，若醫師向病人保證，生物相似性藥物與生物製劑一樣有效，那麼病人在主觀上感受到的療效不足，可能就會有所改善。

因此，我們必須提高醫師與其他醫療專業人員對於反安慰劑效應的認識，並教導他們與病人妥善溝通，以避免反安慰劑效應的出現。我們將會在第八章再次回到這個主題，並深入討論醫師如何因應反安慰劑效應。

言語會造成傷害嗎？

不管是針對生物相似性藥品或其他藥物治療，醫師與病人有良好的溝通非常重要。否則在一般的診療過程中，醫師也會在無意間引發病人的反安慰劑效應。有些醫療行為哪怕是例行性的，也會讓人難受，正如即使你不害怕針頭，但針頭刺入皮膚的感覺也談不上多舒服。那麼，這種感覺也會受到反安慰劑效應的影響嗎？波士頓塔夫茨醫學中心的迪爾克・法雷爾曼便進行一項研究來回答這個問題。他們把將分娩的女性分為兩組，其中一組被告知，她們在接受局部麻醉後，「會感到背部有強烈的刺痛和灼熱感，而且這是分娩過程中最痛苦的部分」；另一組則被告知「醫師將注射局部麻醉藥，這會讓分娩過程比較舒服」。結果顯示，被告知注射後會有強烈刺痛的婦女，其所回報的疼痛程度，明顯高於只被告知將進行局部麻醉的女性。這項研究顯示，光是用詞有所不同，就會帶來很大的差異。

觀察法雷爾曼團隊的研究後，我們會開始思考，難道只要談到疼痛，疼痛感就一定會增加嗎？這樣的想法多少說得通。醫師說某項醫療行為會很痛，患者便會預期接下來會很難受，並在診療過程中感到焦慮或壓力。從這個角度來看，醫療人員應該避免提到疼痛，但在診療現場卻很難實踐，因為出於善意，他們多半會在事先提醒病人。根據法雷爾曼醫師的觀察，麻醉醫師與產房護理人員常會對病人說「接下來會有刺痛感」、「這是最痛的部分」，而這類描述其實太直接了。

反安慰劑效應：為何副作用標示和負面預期讓人生病