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基因治療(BE0058)
Inochi No Idenshi

類別： 醫療保健
叢書系列：NEXT
作者：中部博
       Hiroshi Nakabe
譯者：章蓓蕾
出版社：時報文化
出版日期：1999年06月04日
定價：250 元
售價：175 元(約7折)
開本：25開／平裝／248頁
ISBN：957132910x

【譯序｜書摘 1｜書摘 2｜書摘 3｜書摘 4｜書摘 5｜書摘 6｜後記｜書評】

▼  書摘 1

ADA 欠缺症

1 月下旬，男孩住進北大醫院已經過了 2 個星期。北大醫院所做的定期血液檢驗的結果出來了，顯示男孩得到 ADA 欠缺症的可能性非常高。

與此同時，北大委託京都大學所做的檢驗報告也送來了，結果證明男孩的確罹患 ADA 欠缺症。

崎山幸雄後來回憶京都大學的檢驗結果送來時的感想說：「從那結果看，毫無疑問就是 ADA 欠缺症了。我們自己針對淋巴球和抗體數目所做的多次檢驗結果，也顯示男孩所患的就是 ADA 欠缺症。不過，要做最後判斷可不是一件容易的事，因為我們手邊並沒有決定性的證據，京都大學幫我們做的檢驗報告裡面也沒有詳細數據。所以，我認為還是要等美國的哈費得教授那邊的結果送來以後，才能做出明確的診斷。本來醫師在診斷之前就應該反覆多次檢查，而且應該對患者診察過相當的時間，才能提出最後的診斷結果。

只是在等待診斷結果的這段時間，我們也不能什麼都不做啊。患者這時還是處在危險狀態，任何時候都可能發生狀況，患者的病情也可能會惡化。總之，我們始終不曾對患者的狀況掉以輕心。另一方面，我們也同時在進行治療 ADA 欠缺症的準備工作。」

男孩這時還是住在傳染病房，他的病情雖能暫時保持穩定，不過情況仍然十分危險。崎山和醫療小組最擔心男孩受到其他傳染病的侵襲，不過這種危險狀況倒是一直沒出現。其實這應該歸功於適當的治療（包括用藥和補充營養）和細心的看護，才使男孩免遭傳染病入侵。

ADA 欠缺症本身並不會導致患者死亡，但若併發傳染病或癌症，死亡率就會大幅提高。SCID 共分好幾種類型，其中 ADA 欠缺症是最早被發現造成 SCID 的疾病，這項研究是在 1980 年代完成的。

在說明如何發現 ADA 欠缺症是造成 SCID 的原因之前，我們必須先對 SCID 做更進一步的瞭解。

因免疫功能異常而引起的疾病大約有六十多種。譬如：「運動失調性毛細血管擴張症」（Ataxia-Telangiectasia 患者會因為免疫機能不全而失去運動機能）、「WAS 症候群」（Wiskott-Aldrich Syndrome 患者的過敏性皮膚炎會不斷惡化，也較易罹患惡性腫瘤）等都是罕見的疾病。這些因免疫功能異常引起的疾病幾乎全都是先天性遺傳病，有些類型是男孩比較容易染患，有些類型則是女孩比較容易染患，還有些類型則找不出規則，即使是出生在同一個家庭的手足，有些人生來就會染患，有些人卻始終不會染患。總之，這六十多種全都是非常複雜罕見的疾病。

上述六十多種免疫功能異常的疾病當中，有某幾種免疫不全症被歸為一類，稱之為 SCID（重症複合免疫不全症）。

SCID 是怎樣一種疾病呢﹖只要把「重症複合免疫不全症」這個名詞拆開來解讀，大概就能掌握它的含意了。

「重症複合免疫不全症」的「重症」是什麼意思呢﹖這是指疾病的輕重，也是代表病情的程度，因此「重症複合免疫不全症」即表示「嚴重的複合免疫不全症」。

那麼，「複合」是什麼意思呢﹖要了解這個字眼，首先必須了解免疫功能的構造。所謂「免疫」是指人體本身能區分體內原有物質及體外侵入的物質，並能將體外侵入的物質排出身體，這種功能稱之為「免疫」。譬如說，某種病菌侵入人體，這時體內的免疫系統便會對侵入的異物（譯注：指病菌而非人體原有的物質）加以識別，接著便將之排出體外，以保護人體不致得病。

免疫作用

簡略地說，免疫作用的過程是這樣的：病菌侵入體內之後，骨髓製造的巨噬細胞（macrophage）便立即包圍病菌，並發出「病菌入侵」的訊息，接收這種訊息的則是同樣由骨髓製造的淋巴球。

淋巴球主要是由 T 細胞和 B 細胞所構成。T 細胞又分兩種：殺手（killer）和助手（helper），前者能將病菌殺死；後者則可協助 B 細胞製造抗體以抵抗病菌。殺手和抗體兩者並肩合作將病菌殺死並逐出人體。

前面提到「重症複合免疫不全症」中「複合」的意義，表示人體內無法正常製造 T 細胞和抗體。正因為人體內的 T 細胞和抗體數量不夠，所以免疫功能就無法發揮正常作用。有些人的體內甚至完全無法製造 T 細胞和抗體，也就等於失去了免疫功能。上述這類疾病便被稱之為 SCID。

世界各國是從 1950 年代才開始對 SCID 治療法進行研究的，當時各國對 SCID 完全束手無策。1970 年代以後，一種補充球蛋白 G 的注射療法被開發出來，因為「抗體」是由免疫球蛋白所組成的，而球蛋白 G 則屬於免疫球蛋白的成份之一。從健康人體抽出血液之後，只要把其中的球蛋白 G 提煉出來，就能製成球蛋白 G 製劑。

不過，免疫球蛋白並非只有球蛋白 G 一種，另外還有球蛋白 A、球蛋白 M 等。上述治療法對缺少球蛋白 G 的患者雖然有效，但對缺少球蛋白 A、球蛋白 M 的患者來說，即使給他們注射球蛋白 G 也毫無助益。但到目前為止，球蛋白 A 和球蛋白 M 製劑尚無法製造。

球蛋白 G 注射治療法被研究出來之後，又有人嘗試開發胸腺移植法，因為 T 細胞是由胸腺所製造，但胸腺移植法並未達到預期效果。

骨髓移植

到了 1970 年代末期，有人開始研究骨髓移植的可能性。大家都知道骨髓位於骨骼的中心部分，又被稱之為造血器官。而淋巴球、血球、血小板等構成血液的成份都是由骨髓製造的。因此，如果將正常的骨髓移植到 SCID 患者身上，患者體內應該就能開始製造淋巴球。

進行骨髓移植時，必須先用藥品或放射線將患者體內原有的骨髓全部消滅，然後再將骨髓捐獻者身上抽取出來的健康骨髓細胞，用靜脈注射的方式打入患者體內。健康的骨髓細胞進入患者靜脈之後，自然會經由血管聚集到骨骼的中心部分。

骨髓移植給人的印象看來很像輸血，但是骨髓是一種器官，因此注射骨髓應該也算是一種器官移植。更嚴格的說，輸血應該也算是一種器官移植。

對 SCID 患者來說，骨髓移植是目前治療 SCID 最有效的方法。然而，要進行骨髓移植必須具備一個重要的先決條件，因為並非任何一位 SCID 患者都可接受骨髓移植，患者首先必須找到適合自己血型的骨髓捐獻者。

譬如 ADA 欠缺症的患者尋找骨髓捐贈者的時候，除了彼此的血型要符合之外，患者和捐贈者的「白血球血型」（有百種以上）── HLA（humanleucocyte associaed antigen，即主要組織適合基因複合體）也要一致才行。如果彼此的 HLA 不合卻勉強進行骨髓移植，患者身體產生的排斥反應反而會使病情加劇，甚至因而死亡。

研究人員曾經花費很長時間來進行 HLA 的配對（matching）工作，因為骨髓移植開始於 1970 年代末期，當時 HLA 還完全不為人知，配對研究工作進行得最熱烈的時候，研究人員的注意焦點突然都集中在 ADA（血液中的一種酵素）上。這是因為有關血液酵素的研究比 HLA 的研究開始得更早，一些研究人員認為如果 ADA 酵素分類能早日完成，骨髓移植者和捐獻者之間只要按照 ADA 類型配對，移植手術可能就不會發生問題。於是，有關人員便開始對 ADA 酵素做更進一步的研究。

在這次研究過程中，研究人員很偶然地發現有些 SCID 患者體內生來就缺少 ADA 酵素。不久，有人發表一篇名為〈缺少 ADA 酵素是否會引起 SCID﹖〉的論文，世界各地的研究人員受到這篇論文的影響，紛紛開始對 SCID 患者進行調查，結果發現有很多 SCID 患者體內的確缺少 ADA 酵素。有關研究不斷進行，結果終於證實體內缺少 ADA 酵素時會造成 SCID。當然，造成 SCID的原因相當多，而缺少 ADA 酵素只是造成 SCID 的原因之一。

以上就是 ADA 欠缺症被發現的經過。

為什麼有些人體內會缺少 ADA 酵素呢﹖當時卻沒有人能夠解答這個疑問。有關這個問題的假設有很多，其中之一就是「負責製造 ADA 酵素的基因出現異常」。隨著基因研究的不斷進步，這項假設終於獲得實驗證明，因為研究人員不但發現了製造 ADA 酵素的 ADA 基因，甚至連 ADA 基因排列在染色體的部位也都研究得非常清楚。此外，還發現 ADA 欠缺症患者體內都有 ADA 基因，只是他們的 ADA 基因發生變異，所以體內無法製造酵素。

像 ADA 欠缺症這樣從病狀追溯病因，最後找到致病原因是在基因的疾病，幾乎可說是史無前例。

另一方面，目前我們也已經確知每個人體內都有癌症的基因，為什麼有些人會致癌，有些人卻不會﹖關於這個疑問，科學界至今無法解答。換句話說，即使現在對基因的研究十分進步，但如果找不出基因和疾病之間的關聯，就不算找到基因層面的致病原因。

從上述觀點來看，ADA 欠缺症算是一種已被現代科學研究透徹的罕見疾病。

最後一線生機

崎山幸雄帶領的免疫小組開始準備進行 ADA 欠缺症的治療工作了。他們最先考慮的治療方法當然還是骨髓移植，要是骨髓移植成功，男孩的 ADA 欠缺症就能完全治癒。但崎山最後卻不得不決定：如果能採用其他治療法，男孩還是不要進行骨髓移植比較好，主要原因是找不到適當的骨髓捐贈者。

崎山事後說明他當時的決斷：「ADA 欠缺症患者進行骨髓移植的原則是必須找到 HLA 完全一致的捐贈者，這種捐贈者只有在患者的兄弟姊妹當中去找，可是男孩卻沒有任何兄弟姊妹。雖然我們也可以到骨髓銀行去找 HLA 大致一致的捐贈者來進行骨髓移植。但對 ADA 欠缺症患者來說，要是發生排斥作用，很可能會讓他致命，因為目前我們還無法用藥物完全控制排斥作用。對惡性血液疾病的患者來說，移植後稍微出現一些排斥作用，可能反而會提高移植效果；但對免疫不全症的患者來說，因排斥作用導致患者送命的危險性實在太高。所以，當時我決定如果能找到其他治療法，最好還是不要進行骨髓移植。」

事實上，有些患者接受父親或母親提供的骨髓進行移植，但由於父母的 HLA 只有半數和患者一致，因此移植手術的成功率大約是 50 %，據報導這類手術也只有少數幾個成功的例子。

男孩現在已經患有間質性肺炎，肝臟也有問題，如果要進行骨髓移植，還必須先使用藥物將他體內原有免疫功能全部消滅，即使骨髓移植成功，但在新骨髓發揮正常功能之前，孩子原有的肝功能障礙或間質性肺炎卻很可能先出現惡化現象，要是這段時間再染上嚴重的傳染病，男孩一定會立刻喪命的。

總而言之，從男孩當時的狀態看來，除非找到 HLA 完全一致的骨髓捐贈者，否則骨髓移植手術以失敗收場的可能性實在太大了。除了骨髓移植之外，還有其他的治療法，那就是酵素補充療法。崎山當時認為，這才是男孩的最佳治療法。

松本脩三教授聽了崎山的想法，首先表示贊成，而免疫小組的其他年輕醫師也都一致表示贊同。另一方面，男孩的父母也明確表達支持醫師的決定。但是，還有一個最大的問題，那就是從來沒人在日本進行過酵素補充療法。